长期服用复方丹参滴丸的副作用

作者:任知青

一、1992年上海第二药厂研制生产复方丹参片,由丹参、三七、冰片组成,主治“用于气滞血瘀所致的胸痹,症见胸闷、心前区刺痛;冠心病心绞痛见上述证候者”,收入药典。1994年天士力药厂仿制成复方丹参滴丸,1997年广泛宣传“复方丹参滴丸是美国FDA批准,进入美国第一个中药”,全国人民和医务人员信以为真,争相抢购,使它成为最畅销中药,获利几十亿元。事实上,直至今日仍未得到美国FDA批准,不能以处方药合法身份进入美国,不准药店出卖,不准医院内使用。这是我国医药史上规模最大,欺骗性最强,赚钱最多,最成功的一次欺骗活动,堪称“天下第一骗”

二、为什么经过11年的努力,至今不能得到美国FDA批准?学术界不认可?医药界不接受?不能以处方药的合法身份进入美国?原因是复方丹参滴丸的疗效不理想,不能达到要求。天士力集团的总裁阎希军及技术顾问祝国光合编的《复方丹参滴丸百问百答》中,极力宣传该药的优点是:“速效、强效、长效”。所谓“速效”,应该在服药后3分钟起效,控制心绞痛,而《复方丹参滴丸百问百答》第2页却写明:服药后“作用开始时间是10分钟”,超过3分钟的3倍,不能速效止痛,不能发挥急救作用。所谓“强效”,在《复方丹参滴丸百问百答》中第33页写到:“对心肌缺血心电图改善率在26.7—87.5%范围内波动”,有效率低到26.7%,是无效,而不是“强效”。所谓“长效”,在《复方丹参滴丸百问百答》中第2页答道:“其作用持续时间240分钟”,任何中药口服后,绝大多数的作用可持续4小时以上,甚至更久,是否所有中药都是“长效”制剂?

由药厂总裁和技术顾问亲自出马,编写的《复方丹参滴丸百问百答》,极力夸大其疗效和优点,但在一些关键数据上却暴露了该药的弱点与缺点,没有足够的科学根据,治疗作用和疗效不能达到基本要求,如何能进入美国?

三、以研究复方丹参滴丸为名,从国家发改委和科技部等部门,拿到多少亿元经费?有多少被挪用、贪污、行贿?收买了多少有权有势的人?多少媒体和记者?多少医药人员和科技人员?他们上能通天,下能入地,呼风唤雨,为所欲为?有谁做过认真的审计与审查?

当然要掌握政策,有些专家、学者为了学术研究,提高中医药水平,与他们有些合作,是正当行为,不能混为一谈,不要误伤无辜。少数出卖良心,卖身投靠的人,也要以教育挽救为主,不要一棒子打死,只有极个别不可救药,拒不悔改者,才不得不绳之以法

四、中药复方丹参滴丸未做过毒理学研究!

该药自1994年生产以来,广大患者长期大量用药,应该安全第一,但是该药从未做过系统毒理学研究和严格的安全性评价,如何保证病人的安全?遍查天士力网站和各方面有关资料和文献,只有简单急性毒性试验报告,并无长期毒性试验,更无系统毒理学研究报告。天士力总裁阎希军主编的《丹参大全》,洋洋两百万字,竟无毒理学研究内容

在阎希军和祝国光合编的《复方丹参滴丸百问百答》第18页,强调“复方丹参滴丸是无毒的,在临床上应用可以认为几乎无副作用”。但在祝国光主编的《丹参临床研究》第255页,又不得不承认:在5169名用药者中竟有161人出现不良反应,发生率高达3.11%,其中头晕、头胀、面潮红者100例(占62.1%),胃肠不良反应59例(占36.6%),钟亿民等在2006年报告该药引起胃粘膜糜烂2例,此外还有尿血,血压升高,皮疹等多种不良反应。据极不完全的统计已显示复方丹参滴丸不是“无毒”、“无不良反应”,而是不良反应发生率相当高,性质较为严重,如果每年有100万人用药,将有3万多人出现不良反应,而且主要损伤胃粘膜,发生粘膜糜烂,长期大量用药会不会引起癌变?发生胃癌?需要警惕!在目前对该药的毒性尚无充分了解的情况下,不宜长期大量服用复方丹参滴丸,以防意外!

从天士力丹参滴丸在动物试验的药效研究看试验设计的重要性

作者:wangdong

此文发在新药信息里,在这里有些修改后重发,想从药理试验设计的重要性来看这个问题。一个好的试验设计的重要性不要我多说,可以说结果的质量完全由你的设计来确定

本文来自于  http://www.dxy.cn/bbs/post/view?bid=22&id=13911610&sty=1&tpg=1&age=0&ticket=ST-243758-U3iChHgaSa1LS67YEnEvNpnTvhS3DMvH1Tq-20

本人说明我和这2个药厂以及相关人员没有任何关系

我看到一篇1993年有关天士力丹参滴丸在动物试验的药效研究,复方丹参滴丸与复方丹参片(广州白云山制药总厂生产)的药理作用比较,结论是滴丸对主动脉舒张作用比片剂起效快6倍,适用于心绞痛的急性发作。对心肌缺血的保护作用,滴丸的疗效高于片剂,滴丸对冠脉流量的增加率也优于片剂

现在就这文章的试验设计谈谈自己的一点看法

1 动物模型方面  他们使用的是大鼠脑垂体后叶素致心肌缺血法,这种方法不是所谓的gold standard方法,在国际上不公认,动物种类是大鼠。国际上在筛选治疗急性心肌缺血的gold standard的动物模型就是小猪,猪的心脏生理结构和人类的最相似。不知道他们后来是否做了丹参滴丸的gold standard的动物模型?有兴趣者请给我信息

2 动物给药方式  在这篇文章中,i.v.方式给丹参滴丸给动物,在对照组(文中没有说明那个剂型是对照组)的给药方式中采用灌服方式(原文如此),对照组灌服是否可以理解为对照组灌胃服药?2种不同剂型的药物使用不同的方式给药,然后比较2药的药效结果,其结果可以想象。这种比较有价值吗?有说服力吗?

文中有关给药方法的描写没有细节,很难读懂,希望大家多看看,看我的理解是否正确

3 丹参滴丸的药效的结论  本文中丹参滴丸给动物的给药方式和临床的口服方式不一样,这个结果是否被外推到病人的口服时的药效(和复方丹参片比较)?如果是这样,广州白云山的产品应该是有一些不公正对待了,呵呵呵

有关丹参滴丸的临床前药效研究,那位网友有兴趣可以系统看看,应该是一个很有趣的事情,从中也可以看到当年我们的研发和审批水平。我想他们应该有更多的临床前药效工作吧

4 没有说明2种剂型怎样做成溶液给药  复方丹参片由广州白云山制药总厂生产,我们可以想象片剂的生物利用度在都是口服条件下一般会要比滴丸低,这个片剂做成溶液给药的过程很重要,颗粒大小直接影响药效,所以要描写这个过程

4 试验中没有空白对照和其他对照,没有剂量和效应关系等等

5 其他问题,例如如何使用统计方法等等

这篇文章是1993年发表的,那时的水平可以理解,不知道天士力现在是否还把这篇文章作为他们的主要reference之一?

从临床角度看“中成药丹参滴丸完成美国FDAⅡ期临床试验”

作者:吴云鹏

请见联接。http://news.sina.com.cn/h/2010-08-07/152720847613.shtml

冠心病的药物治疗,目前的EVIDENCE,大致包括ANTIPLATELET (ASPIRIN ANDPLAVIX),BETA_BLOCKER, ACEI,抗血脂如STATIN一类,短效和长效NITRATE,CALCIUM BLOCKER,等等。丹参滴丸的效能是处于首选(FIRST TIER),或二,三梯次,尚不得而知。不排除在国内,权力,加资本,加民族主义的作用,使其成为首选。就专业角度来看,是要有临床证据来说话的。在北美,药物的广泛使用,也就是它的市场,一取决于其专业证据和适应症,二是其医疗保险的梯次,三是价格水平。如果丹参滴丸只相当于短效或长效NITRATE,那么它的市场在北美是有限的。副作用或与其他药物的相互作用,临床二期的小规模实验是不易暴露的,如果将此作为中草药没有副作用的证据来宣扬,就显得不成熟和不专业了,就所有的EVIDENCE来看,还没有一种药物是没有副作用的

现代医学并不排斥草药,而是将其列为替代疗法(ALTERNATIVE MEDICINE),临床应用都是EVIDENCE BASED,有时并没有FDA批准,由于编写教程,我曾编辑过草药应用的EVIDENCE,供学生学习参考,这其中有许多并不是FDA批准的,如果愿意花大的经费,将其通过FDA的三期临床试验,有许多草药是有可能通过的,这些草药前期的证据是不亚于丹参滴丸的,市场效益是个很大的问题

国内与其化大代价,去搞中成药,不如投资前期R&D,从HUMAN GENOME里,找出几个TARGET,其费效比只怕要远高于这些中草药。举一个例子,看看万艾可 (VIAGRA)是如何设计的,即便搞出一个同类的药,其市场也比丹参滴丸要大的多

我也见过北美新药的宣传,都有为母公司造势的意图,但象丹参滴丸这样的造势,还是很少见的,国家政府的各级领导和各级重量级专业人士均来捧场,将其造势成一种“民族掘起”,国粹中草药将要掘起于全球主流,就有点过了,也可见国内权威与资本的结合的能量,专业基本成了附庸,这对医药创新的长远发展是不利的

作为本次学术造假争端的一个“副产品”,复方丹参滴丸、以及生产它的天士力集团也将继续接受考验

复方丹参滴丸副作用谜团

本刊记者 / 周政华 《中国新闻周刊》2009005期

“我们正收集证据,准备起诉李连达。”天津天士力集团总经理李文在电话里的声音明显有些激动

起诉源于李连达近日的一番言论。今年2月4日,中国工程院院士李连达对媒体称,天士力集团生产的复方丹参滴丸“有效成份低,疗效差,同时存在严重副作用”

天士力牌复方丹参滴丸上市已经有15年,是国内销量最大的复方丹参类药物,年销售额超过10亿元,为天士力集团的拳头产品

李连达此言一出,天士力的股票便接连两日下跌,2月5日下午宣布紧急停牌,以防止股价继续受挫。李文向《中国新闻周刊》记者回忆说,当天咨询复方丹参滴丸的客服热线快被打爆了,市场销量也出现下滑

尽管天士力集团所在地天津药监局在2月6日发布书面报告,否认了复方丹参滴丸存在严重不良反应的情况,但关于复方丹参滴丸是否安全的疑云并未散去,一场学者与商人之间的口水战正日益升级

围绕着3.11%的争论

复方丹参滴丸的不良反应发生率究竟多大?这是当下天士力集团和李连达的争论焦点所在。此前,李连达向媒体公布的这一数据为3.11%。天士力集团则坚称,李连达把不良反应发生率至少夸大了千倍以上

事实上,李连达的研究基于由天士力集团顾问祝国光主编的《丹参临床研究》。在题为“复方丹参滴丸的毒副作用”的该书第15章中,祝国光综合了当时在国内刊登的66篇学术论文中涉及关于丹参滴丸副作用的数据

这些论文包括钟忆周等2006年发表的《复方丹参滴丸引起糜烂性胃炎2例》、王玉梅等2003年发表的《复方丹参滴丸引起过敏反应1例》、杨国民等2003年发表的《复方丹参滴丸致血尿1例》等,作者均为临床医生

这66篇论文总共涉及服用丹参滴丸的病例数为5169例,其中有副作用产生的病例共161例。对这两组数据,李连达和天士力集团均无异议。分歧出现在如何计算不良反应发生率上

李连达的计算方法是,用161例除以5169,最后得出不良反应发生率为3.11%。李曾在中央人民广播电台上解释:“不良反应发生率是从临床上得来的。比如100个病人吃这个药,如果有5个发生不良反应,不良反应率就是5%。”

而天士力集团则不赞同这样的算法。李文认为,161人出现不良反应,为14年在66篇论文中收集的样本,并非一年得来的。他认为计算基数不应该是论文样本中的5169例,而应该是更多的消费者

眼下,天士力集团更倾向于利用天津药监局公布的一组数据作为计算依据

天津药监局、天津市药品不良反应监测中心2月6日联合出具了一份书面报告称,2004年到2009年间,天津市药品不良反应监测中心共监测到7例复方丹参滴丸药品不良反应病例,其中2004年1例,2007年、2008年分别3例。2008年,复方丹参滴丸在天津市销售了242.28万盒,服用者43.26万人次

天士力集团据此计算,复方丹参滴丸的不良反应发生率不到十四万分之一。李文由此认为,李连达的数据把不良反应发生率放大了5000倍

截至记者发稿时,国家药监局、国家药品不良反应监测中心,均尚未公布复方丹参滴丸不良反应发生率的相关数据

被忽视的中成药副作用

激辩中,天士力集团突出说明复方丹参滴丸的不良反应发生率低,但是,作为国家中药保护品种,该药仍然存在一定的副作用

复方丹参类药物在中国被广泛用作治疗心血管疾病,目前近800家药厂在生产片剂、滴丸等9个剂型的复方丹参类药物,使用人群达千万之多。但对于该药的副作用问题,众多制药厂均较少提及

复方丹参药物的副作用往往加注在说明书中。例如天士力集团生产的复方丹参滴丸说明书上曾就不良反应做如下介绍:“药品无毒性,偶见胃肠道不适,停药后症状消失

天士力集团总经理李文称,复方丹参滴丸在《丹参临床研究》一书提及的161例中,有158例大都为轻微头晕头胀脸潮红、皮疹、血压升高、轻微胃肠道反应,均可耐受,无须治疗。余下的3例除一例为“罕见地血压升高”外,其余2例均为胃肠反应,停药后便自愈

为平息争论,2月5日,天士力集团官方网站首页发布了两篇安全性报告,一篇为天津药物研究院的《复方丹参滴丸长期毒性试验》,另一篇为军事医学科学院毒物药物研究所的《复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系的诱导作用及其助癌作用研究》。两篇报道均表明,复方丹参滴丸无明显毒性

但李连达对上述报告仍持谨慎态度

李连达认为:

  • 第一,临床病人多为1到2年长期用药,而实验用药为6个月(符合规定),似不能完全反映出1到2年长期用药者的全部安全性问题

  • 第二,大鼠与人体有种属差异,有时不完全一致,有时大鼠未发现毒性,但在临床长期用药中,可发现毒性。药物流行病学杂志2006年即刊发报告称,该药临床发现可引起胃黏膜糜烂

《中国中西医结合杂志》编辑部主任李焕荣也指出,目前关于中医药毒副作用的研究,主要是临床试验和治疗中不良反应的观察记录,将毒理学与临床毒副作用相结合的研究更少,亟需进行系统的研究

天士力集团总经理李文在接受《中国新闻周刊》采访时表示,复方丹参滴丸在国家药监局办法药准字号前,已经通过新药3期试验

一般而言,新药上市都要经过3期临床试验,分别有重点地测试药物的安全性和有效性。发达国家甚至还要求在药物上市后,进行第4期临床观察,以进一步跟踪药物的毒性和有效性

李文称,复方丹参滴丸目前正接受美国食品药品监督管理局(FDA)的2期试验,试验结果将在今年公布

有“学术打假专家”之称的独立学者方.舟.子日前撰文指出,截至目前国内尚未任何一种中成药,通过标准严格的 FDA认证,以处方药的形式在美国销售

方.舟.子称,中药进入美国食品药品管理局的初步临床试验(即一期或二期临床试验)的准入门槛较低,只要向FDA表明该药物有足够的安全性即可,例如曾作为保健品大量销售、在其他国家被作为药物使用、做过动物试验等等。真正能够说明药物的安全性和有效性的是大样本的三期临床试验,目前还没有一种中药或中成药在美国通过三期临床试验

复方丹参片与复方丹参滴丸是同一类别的药品吗?

作者:TBSH

最近从有关李连达院士学术问题的揭露,涉及到天津天士力集团与广药集团之间的利益之争,事态仍有扩大之势。但争论的焦点产品:复方丹参片和复方丹参滴丸,是同一类别的药品吗?

在中华人民共和国药典《临床用药须知》(中药卷,2005年版)312-314页,收载了复方丹参滴丸(颗粒、片)和复方丹参气雾剂,在2005年版《中国药典》(一部),第527-528页,收载了复方丹参片和复方丹参滴丸,在两本权威书籍里都载明其【功能和主治】为:活血化瘀,理气止痛。用于气滞血瘀所致的胸痹,症见胸闷、心前区刺痛、失眠;冠心病心绞痛见上述症候者。可见,基于组方均为丹参、三七和冰片的这几种复方丹参制剂应该是同一类药品,就像维生素C片与维生素C注射液,或者中药双黄连的数种制剂一样

但且慢。一个药品具有药理作用的物质基础是其中所含的化学成分,不管它是中药还是西药,这一点相信是业界各方的共识。但请看2005年版《中国药典》(一部)所收载有关品种的质量标准内容:复方丹参片:鉴别项中明确的成分有丹参酮ⅡA、三七皂苷R1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1,含量测定项下测定的是丹参酮ⅡA和丹酚酸B,分别为每片应不得少于0.20mg和5.0mg。反观复方丹参滴丸,鉴别项下收载的是冰片、丹参素(钠)和三七皂苷R1,含量测定项下收载的是丹参素,每片应不得少于0.10mg

由此看来,虽然两种药品具有类似的主干药品名称和处方(概由于保密的原因,复方丹参滴丸的处方没有标明药量),但两者的主要化学成分,或曰药理作用物质基础明显不同。所以,两者不应该是同类药品。所以,两者不应该成为对手

但是,又有一个问题浮现出来,复方丹参制剂的药效基础到底是什么?如果都是一样,岂不是莫大的浪费?如何认真对待和有效开发老祖宗给我们留下的宝贵遗产值得深思!

假中药复方丹参滴丸之名拿走了国家多少亿?都干了什么?

作者:任知青

天士力药业集团以中药复方丹参滴丸等的名义,每年从国家拿到几千万元,近年累积达到几亿元经费,一个民营药厂,中药品种,竟能从国家拿到这么多的“科研费”?在我国医药史上是空前,在全世界也是绝无仅有的

中药复方丹参滴丸为什么能得天独厚,受此待遇?

中药复方丹参滴丸是如何拿到这么多的“科研费”?

中药复方丹参滴丸又是如何用掉这些巨额经费的?

中药复方丹参滴丸的钱,有多少被挪用、贪污、行贿或用于其他投机活动?

要查清这些问题,虽不像陈水扁案那么复杂,也绝非一般人所能查清,这是国家财政部、科技部、审计局及司法部门的责任。这里暂且揭露一个问题:

“复方丹参滴丸”一个中药竟然投入如此巨大的人力、物力、财力,从国家拿走过亿元的科研经费,理应研究成疗效最好,科学水平最高,全国冠军,世界第一的“好药”。然而奇怪的是:至今不能得到美国FDA批准,不能以处方药的合法身份进入美国,世界第一是不可能的,殊不知“全国冠军”也是不可能的

任何药品的最基本要求是“安全、有效、质优”,而拿走国家过亿元经费的复方丹参滴丸至今仍然达不到这个最基本、最低水平的要求,如何全国作冠军?

  1. 复方丹参滴丸安全吗?

它至今未作毒理试验,长期用药会发生那些不良反应?造成那些内脏损伤?后果有多么严重?却不了解。在大量临床应用中,也未认真进行安全性评价,不良反应的漏诊、漏报率无法估计。甚至有隐瞒不报甚多。因此至今不清楚这个药的不良反应发生率是多少?有多严重?根据不完全统计其不良反应发生率至少是3.1%以上,有些病人发生胃粘膜水肿、充血、出血、糜烂等严重病变及尿血、高血压等过敏反应。这个药国家投入巨额经费、竟然连最基本、最起码、最应该做的研究、至今未作,如何保证广大病人的安全?

  1. 复方丹参滴丸的疗效好吗?

闫希军及祝国光在《丹参临床研究》及《复方丹参滴丸百问百答》等书中吹嘘此药“速效、长效、强效”,但从道理上讲做为中药复方既速效又长效,听起来就是江湖骗子蒙老百姓的常用伎俩,而不是过亿元国家经费支撑研究成的先进的中药

大量试验及临床研究已证实,他既非速效、也非长效、更不是强效制剂,甚至它究竟有效?无效?都难下结论,如果有效,有效率是多少?是治病的根本、还是治疗症状?是首选药,一线用药,常规用药,还是辅助用药?它与同类药相比有何优点、特色?任何药物疗效的好坏是它的命根子,必需研究清楚,复方丹参滴丸投入的人力、物力、财力最多,发表的文献最多,评的成果也不少,但是解决得问题最少,甚至连最基本,最重要的问题——疗效,至今未能解决

  1. 复方丹参滴丸的质量优良吗?

很多专家的研究报告已证实,复方丹参滴丸的有效成分含量低于片剂、胶囊、及其他药厂的同类产品,因而疗效也必然低于其他同类产品。国家投入大量经费,却没有用于提高产品质量,提高有效成分的含量,进而提高疗效,大量研究费用用于宣传广告,造声势,提高身价,却未能提高产品质量

从上面的情况就可以看出:国家大量科研经费被浪费了,没有达到应有的目的,天士力集团闫希军、祝国光等,最大的成就是:

①史无前例,最大规模,最成功的欺骗宣传,获暴利几十亿元

②最成功的社交活动,幕后活动,使他们获得了其他药厂、其他中药品种望尘莫及的好处,包括经济社会等多方面的既得利益

③对复方丹参滴丸的工作重点,不是进一步提高它的安全性、有效性及质量水平,而是重点放在欺骗宣传,大力推销,利用社会影响和巨大的关系网来建立中药行业的霸主地位

天士力集团、闫希军、祝国光等的“发家奇迹”,说明什么?应该引起广泛关注

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